Akcja The Last of Us zostanie osadzona dwadzieścia lat po ataku wirusa w postaci grzyba, który zamienia ludzi w mutanty i zombie. Przez ten czas ludzkość została zdziesiątkowana.

Gracze wcielą się tylko w jedną postać – Joela, zbliżającego się do pięćdziesiątki przemytnika broni i narkotyków, który szmugluje towar ze stref kwarantanny. Drugim – niegrywanym bohaterem – jest czternastoletnia Ellie, sierota mieszkająca na skraju strefy wojskowej kwarantanny, która fascynuje się reliktami z przeszłości, takimi jak płyty CD i książkami.

Same strefy kwarantanny pilnowane są przez wojskowe patrole, a żołnierze mają za zadanie pozbyć się każdego, u kogo wykryje się ślady śmiercionośnego grzyba w trakcie częstego skanowania ciała poddawanego mieszkańców. Sam grzyb roznosi się drogą powietrzną, jednak zaraża dopiero, gdy jest wysokie natężenie jego zarodników (np. w zamkniętych pomieszczeniach), dlatego ocaleni nie noszą masek.

Fabuła The Last of Us zaczyna się, gdy Joel zgadza się przemycić Ellie poza strefę kwarantanny. Coś jednak idzie nie tak i wojsko zaczyna ich ścigać. Przemytnik opuściłby dziewczynę, ale opieka nad nią to spełnienie prośby od umierającego przyjaciela - decyduje się więc zabrać Ellie w bezpieczne miejsce. Tak zaczyna się podróż przez całe USA. Relacje pomiędzy bohaterami mają przypominać to, co znamy z filmu „Prawdziwe męstwo”.

W pierwszej scenie zaprezentowanej redakcji Game Informera Joel i Ellie jadą pick-upem i nagle widzą, że droga jest zablokowana. Ktoś podbiega do nich i prosi o pomoc, Ellie pyta Joela, czy mogą się zatrzymać i udzielić pomocy. Doświadczony przemytnik wie jednak, że są to oszuści i szabrownicy, którzy chcą ich okraść, próbuje więc ich ominąć. Bandyci wyciągają jednak broń i zaczynają strzelać. Bohaterom prawie udaje się uciec, kiedy to ich samochód uderza w miejski autobus, a oni zostają wyrzuceni z auta, po czym rozpoczyna się walka z szabrownikami.

W drugiej scenie Joel i Ellie walczą z bandytami. Gracze w czasie rozgrywki częściej będą mierzyć się właśnie z ludźmi, bo to oni są głównymi przeciwnikami w grze. W starciu para korzysta głównie z ataków wręcz, używając cegieł, desek, czy gołych pięści. Oczywiście w The Last of Us pojawi się broń palna, ale – jak to w postapokaliptycznych światach bywa – będzie jej bardzo mało i gracze będą musieli oszczędzać każdy pocisk. Z drugiej strony, do zabicia wroga wystarczy jeden celny strzał.

Natomiast sztuczna inteligencja wrogów ma korzystać z systemu określanego przez twórców nazwą „balance of power”. Kiedy Joel i Ellie będą korzystać z broni, wrogowie będą kryć się za osłonami i próbować oflankować bohaterów. Gdy jednak wyrzucimy broń i staniemy do walki wręcz, przeciwnicy  rzucą się na przemytnika i dziewczynę, próbując pokonać ich dzięki przewadze liczebnej. Oponenci mają też reagować na dynamicznie na wydarzenia toczące się na ekranie. Kiedy na przykład wróg zobaczy, że jego towarzysz zginie, wpadnie we wściekłość. Przeciwnicy będą też mogli ostrzegać sojuszników, gdy będą w niebezpieczeństwie, z kolei gdy stracą przewagę, przestraszą się. W czasie walki Joel będzie mógł również rzucić ciężką cegłą, by oszołomić na chwilę wroga, dzięki czemu będzie mógł zadać dodatkowe obrażenia deską. Mało tego – podobną akcję będzie można wykonać we współpracy z Ellie, kiedy to dziewczyna rzuci w oponenta cegłą a przemytnik zada mu dodatkowe obrażenia.

Sama Ellie ma być ważnym elementem rozgrywki, a kierująca ja AI na tyle „mądra”, aby nie przeszkadzać w zabawie. Dziewczyna będzie mogła ostrzegać Joela, a także pomóc mu wydostać się z trudnej sytuacji. Ponadto jej umiejętności będą rozwijać się wraz z postępami w rozgrywce, choć nie sprecyzowano dokładnie, jak. Ellie będzie też posiadała broń, którą będzie mogła zagwarantować Joelowi ogień osłaniający.

Sama gra ma być brutalna. W trakcie jednej z walk Joel odepchnął przeciwnika, sprawiając, że to on miał nad nim przewagę, po czym popchnął go na odłamki szkła. Wróg skończył z krwią tryskającą z jego gardła. W czasie rozgrywki będzie można usłyszeć także wiele „fucków” i to nawet z ust Ellie.

W The Last of Us pojawią się apteczki, jednak ich zastosowanie będzie trochę trwało, co ma w jeszcze większym stopniu zachęcić graczy do unikania bezpośredniej walki.

W trzecim zaprezentowanym fragmencie po pokonaniu napastników bohaterowie znajdują zapasy w garażu. Ellie pyta Joela skąd wiedział, że była to zasadzka przygotowana przez szabrowników. Przemytnik przyznaje, że sam stosował ten fortel w przeszłości. Dziewczyna pyta go, czy zdarzało mu się zabijać niewinnych, lecz nie udzielił odpowiedzi, co Ellie uznała za potwierdzenie. Następnie Joel każe jej brać z garażu wszystko, czego potrzebuje. Bohaterowie udają się potem w kierunku pobliskiego mostu prowadzącego do strefy kwarantanny. Widzą wiele aut podziurawionych kulami, a w środku zwłoki ludzi. Ellie pyta Joela, czy to robota szabrowników, ten jednak stwierdza, że to najprawdopodobniej „dzieło” żołnierzy, ponieważ nikomu nie mogli pozwolić przedostać się do zakazanej strefy. Zabijając ludzi, eliminowali zagrożenie ze strony zarażonych.

W The Last of Us pojawią się też fragmenty platformowe i logiczne. Choć nie pokazano ich w czasie prezentacji, mają one wykorzystywać możliwości współpracy pomiędzy Joelem, a Ellie. W przeciwieństwie jednak do serii Uncharted, wszystkie zagadki będą toczyć się na ziemi (nie będziemy więc skakać i wspinać się w wysoko położone miejsca, jak to robi Nathan Drake). W czasie zabawy zwiedzimy też przedmieścia i obszary wiejskie. W niektórych lokacjach napotkamy na ludzi przyjaźnie nastawionych do naszych bohaterów. Sama fabuła przedstawiona w grze ma być spójną całością, rozgrywka nie zakończy się więc żadnym cliffhangerem, choć niewykluczone są sequele.

Z kolei producent gry, Bruce Stainley, przyznał, że będzie ona posiadała jakiegoś rodzaju komponent sieciowy. Twórcy pracują nad wieloma pomysłami związanymi z multiplayerem, ale jeszcze nie opracowano niczego konkretnego.

Nad The Last of Us pracuje drugi zespół utworzony w ramach Naughty Dog. Powstał on głównie bo to, ponieważ studio nie chciało, aby jego pracownicy wypalili się, gdy nie będą mogli pracować nad czymś nowym, co groziło też możliwymi odejściami do innych firm. Ekipa początkowo miała też pracować nad kontynuacją Jaka & Daxtera i rozpoczęto już wstępne prace nad grą. Developerzy uznali jednak, że kierunek, w którym chcieli się udać, zaowocowałby kiepską produkcją, dlatego zdecydowano się zawiesić projekt. I tak zajęto się The Last of Us.

Przy artykule poświęconym The Last of Us pojawiła się przybliżona data premiery wyznaczona na końcówkę 2012 roku, jednak Sony nie potwierdza tych rewelacji i twierdzi, że są to zwykłe spekulacje.